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CAR-T細胞抗癌療法迎來革命性突破!
時間:2022-08-03 11:20:23  作者:lfy  來源:生物谷
再生醫學網獲悉,近日,來自斯坦福大學K.Christopher Garcia、賓夕法尼亞大學Carl H.June,以及加州大學洛杉磯分校Antoni Ribas和Anusha Kalbasi領銜的研究團隊首次設計出一種融合了正交IL-2受體(oIL-2R)和IL-9受體(IL-9R)嵌合受體,可在不需要預先放化療清髓的情況下,活化過繼T細胞,并賦予其干細胞樣記憶T細胞和效應T細胞的雙重表型,使之有效地發揮抗腫瘤功能。相關研究成果發表在《自然》上。
  癌癥,絕對算是最令人“聞之色變”的疾病,堪稱是“生命殺手”。更為糟糕的是,目前臨床上對于癌癥的治療仍以放、化療為主,不僅過程痛苦,而且效果往往不盡人意。萬幸的是,隨著以CAR-T細胞療法為代表的干細胞療法問世后,為癌癥治療提供了一項新的選擇。

  再生醫學網獲悉,近日,來自斯坦福大學K.Christopher Garcia、賓夕法尼亞大學Carl H.June,以及加州大學洛杉磯分校Antoni Ribas和Anusha Kalbasi領銜的研究團隊首次設計出一種融合了正交IL-2受體(oIL-2R)和IL-9受體(IL-9R)嵌合受體,可在不需要預先放化療清髓的情況下,活化過繼T細胞,并賦予其干細胞樣記憶T細胞和效應T細胞的雙重表型,使之有效地發揮抗腫瘤功能。相關研究成果發表在《自然》上。
  IL-2是一種效應T細胞增殖、生存和功能維持所需的細胞因子,是過繼T細胞的重要治療輔助。但IL-2的多效性以及IL-2R的廣泛表達,也放大了抑制性免疫反應和全身的毒副作用,限制了其治療用途。
  Christopher Garcia的研究團隊,2018年已經在Science發表了部分開創性的工作。通過基因改造IL-2以及IL-2Rβ鏈的胞外域(ECD),他們設計了一個小鼠IL-2/IL-2Rβ正交對(orthogonal)。這種表達正交IL-2Rβ(o2R)的T細胞僅能由正交IL-2(oIL-2)激活,從而避免了活化其他免疫抑制細胞而引起機體的毒副反應。
  在這個最新的研究中,研究人員希望利用oIL-2系統,研究γc細胞因子受體家族的其他成員的治療潛力。他們將o2R的胞內域(ICD)替換為γc細胞因子IL-4、IL-7、IL-9和IL-21受體的ICD,分別構建嵌合正交受體。
  經過分析和篩選發現,其中o9R與已知的野生型IL-9受體的信號傳導特征相似,能夠導致STAT1,STAT3和STAT5磷酸化。
  根據已有研究報道,IL-9R主要表達于肥大細胞、記憶B細胞、先天淋巴細胞和造血祖細胞。在T細胞中也有以分泌IL-9為特征的Th9亞型。但是小鼠的T細胞不表達IL-9R,所以IL-9天然無法活化小鼠T細胞。而當研究人員給小鼠的T細胞人工轉導上IL-9R后,用IL-9處理T細胞后也可以引起STAT1,STAT3,STAT5磷酸化。
  同時,他們還發現,當用MSA-oIL-2激活o9R后,細胞能更高地表達CD62L、Sca-1和Fas(CD95),趨向于干細胞樣記憶T細胞表型(Tscm),這是一種在過繼細胞療法中,能夠持續存活并且發揮抗腫瘤活性的重要細胞類型。
  鑒于o9R獨特的信號轉導和賦予細胞重要的表型特征,研究人員想利用這種新設計的過繼T細胞來治療實體瘤。
  首先,他們利用表達gp100抗原的B16-F10小鼠黑色素瘤模型,用pmel小鼠T細胞作為改造來源(pmel T細胞的TCR本身能夠識別gp100),結果發現在沒有預先淋巴細胞清除性放療的情況下,結合全身遞送oIL-2,o9R pmel T細胞即能夠發揮顯著的抗腫瘤作用。
  同時,o9R pmel T細胞不僅在腫瘤中浸潤數量更多,并且其體外細胞溶解能力和IFNγ的產生也更高。研究人員利用轉錄組測序,鑒定和驗證了決定o9R pmel T細胞浸潤、效應功能和體內活性的相關基因。
  他們發現,o9R除了能夠誘導Tscm表型外,還觀察到了與T細胞激活(Pdcd1、Icos、Entpd1、Lag3和Havcr2)和效應功能(Ifng、Gzma和Prf1)的相關基因富集。此外,Jun/Fos表達比增加,提示了對腫瘤誘導的衰竭有抵抗作用。與此同時,o9R信號下調了與T細胞功能障礙相關的基因(Nr4a1和Tox)。這說明,o9R或天然IL-9R信號通路或許誘導了異質性的混合亞群。
  接下來,為了研究o9R信號轉導在CAR-T中的作用,研究人員利用一種免疫治療抵抗的模型——表達間皮素(mesothelin)的胰腺癌小鼠,并構建了CAR。同時,為了探討o9R信號通路對腫瘤微環境中CAR-T細胞功能障礙的影響,他們設計了僅在瘤內用腺病毒載體遞送oIL-2(Ad-oIL-2)。
  結果顯示,在沒有預先淋巴細胞清除性化療的情況下,Ad-oIL-2加CAR-o9R聯合治療,獲得了更高比例的完全緩解(5/12)和更長的生存期。雖然與pmel模型相比,腫瘤中CAR-o9R比CAR-o2R T細胞浸潤數量更少,但是CAR-o9R T細胞的轉錄組變化仍舊與o9R pmel T細胞相似。
  那么,這種新方法是否有潛力應用于臨床呢?作者設計了人源的正交IL-2Rβ(ho2R)和嵌合IL-2Rβ-IL-9R(ho9R),并以此為基礎分別構建了可識別腫瘤抗原NY-ESO-1和mesothelin的TCR T細胞和CAR-T細胞。結果顯示,與小鼠相似,ho9R激活了一致的磷酸化信號、干細胞樣的功能表型以及更強的多功能性效應分子表達和殺傷能力。
  總的來說,這個研究設計了一種新的嵌合受體o9R來改造T細胞,使之獲得了一種獨特的干細胞記憶T細胞和效應T細胞的雙重身份,能夠在體內長期存活增殖并殺傷腫瘤。
  在為數眾多的干細胞療法中,過繼T細胞治療最為人所熟知,而在過繼T細胞治療中,又以CAR-T細胞療法表現最為突出,被贊譽為“新一代癌癥治療方法”。對此,再生醫學網表示,相信在不久的將來,人類定能夠徹底“馴服”癌癥,讓其變為一種慢性疾病。
關鍵字:CAR-T細胞,細胞療法,干細胞,T細胞
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