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科研新進展:間充質干細胞為什么能治療脊髓小腦性共濟失調?
時間:2022-08-10 09:37:14  作者:lfy  來源:生物谷
再生醫學網獲悉,近日,來自中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院的李志遠團隊發現人臍帶血來源間充質干細胞(hUCMSCs)可以通過mTOR靶向途徑促進TFEB核轉位激活自噬溶酶體功能,減少細胞內累積突變蛋白ataxin-3的含量,起到改善神經細胞功能,促進神經發生的作用
  共濟失調是一種常見的病癥,主要表現為步態怪異,構音障礙,若不能及時治療,則會對患者的身心健康造成嚴重傷害。但截至目前為止,臨床醫學對于共濟失調,特別是脊髓小腦性共濟失調并無行之有效的治療方法。為了盡早開發出能夠有效治療該疾病的療法,科學家們將希望寄托在了間充質干細胞身上。

  再生醫學網獲悉,近日,來自中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院的李志遠團隊發現人臍帶血來源間充質干細胞(hUCMSCs)可以通過mTOR靶向途徑促進TFEB核轉位激活自噬溶酶體功能,減少細胞內累積突變蛋白ataxin-3的含量,起到改善神經細胞功能,促進神經發生的作用。相關研究成果發表在Cell Death and Disease上。
  脊髓小腦性共濟失調3型(Spinocerebellar ataxia type 3,SCA3)也稱為馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease,MJD),是全世界、也是我國最常見的脊髓小腦性共濟失調亞型(在我國約占63%),是由ATXN3基因中編碼聚谷氨酰胺的CAG序列異常重復擴增所致。已有多項研究表明SCA3患者神經元功能損害早于結構損害,提示對神經元功能的干預可能可以改善SCA3疾病癥狀。
  為深入認識并闡明干細胞在治療SCA疾病方面的機制及其重要意義,該研究通過將SCA3患者的尿液上皮細胞重編程為多能干細胞iPSCs,把iPSCs分化誘導到神經元階段。通過蛋白免疫印跡實驗發現,該SCA3神經元中存在突變蛋白ataxin-3的表達和積累,并且其中自噬水平顯著低于正常人對照組。在經過MSCs共培養治療后,病人組自噬蛋白ULK1,Beclin1和LC3-II的表達水平均顯著升高,而突變蛋白ataxin-3的表達則明顯降低,反之,外泌體抑制劑GW4869及自噬抑制劑3-MA可以逆轉該趨勢,導致突變的ataxin-3蛋白在細胞內顯著增加。該研究進一步發現hUCMSCs共培養治療可促進mTORC1與TFEB分離,促進Ca2+從溶酶體釋放,導致TFEB脫磷酸化,易位至細胞核內與CLEAR序列結合,上調自噬和溶酶體基因。同時,研究人員通過構建Tfeb慢病毒干擾和過表達質粒來抑制和激活神經元中Tfeb基因的表達,實驗結果表明,Tfeb基因是hUCMSCs共培養治療激活自噬溶酶體途徑的關鍵調節因子,也是促進突變蛋白ataxin-3降解的重要靶點。
  此外,該研究還發現hUCMSCs共培養治療可以通過抑制PI3K/AKT的磷酸化,以及激活AMPK的磷酸化來抑制mTORC1,降低mTORC1和TFEB之間的相互作用,促進TFEB去磷酸化以及核轉位,從而激活細胞自噬,降解細胞內的突變蛋白ataxin-3,改善SCA3病人神經元的生長和神經細胞功能,促進病人神經元神經網絡的形成。
  間充質干細胞作為一種最常見的干細胞,其應用途徑廣泛,特別是在疑難疾病臨床治療當中,間充質干細胞更是展現出強大的臨床治療應用價值。對此,再生醫學網表示,相信隨著該項研究成果的問世,勢必將改寫脊髓小腦性共濟失調治療史。
關鍵字:間充質干細胞,干細胞,共濟失調
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