隨著再生醫學問世，徹底改變了臨床醫學診療現狀，尤其是隨著細胞療法的推出，更是為無數惡性疾病患者帶來了新的希望。舉例來說，在細胞療法問世之前，臨床醫學對于癌癥的治療主要以手術及放、化療為主，不僅痛苦且治療效果普遍不理想，不過，隨著細胞療法的出現，這一局面得到徹底地扭轉。

　　再生醫學網獲悉，近日，格拉德斯通研究所和加州大學舊金山分校的研究人員在一項新的研究中對用于設計治療性細胞的分子構件進行了系統分析。他們的研究為設計具有更高特異性和安全性的治療性細胞，以及最終定制基于細胞的治療方法制定了全面的規則手冊。相關研究結果發表在2022年4月14日的Cell期刊上。

　　構建更好的受體

　　從不同的骨架開始，Roybal之前開發了一種名為synNotch的受體，可以引導T細胞更好地識別和殺死實體瘤。自從這項早期研究以來，Roybal的實驗室已經展示了synNotch如何與CAR結合使用，以開發針對卵巢癌和間皮瘤的下一代細胞療法。synNotch受體使得科學家們能夠精確控制治療性T細胞在何時和何處是有活性的。

　　然而，原始的synNotch受體很難在人類中部署用于基于細胞的治療。首先，它體積較大，這使得它很難插入到人類細胞中。另外，它的一些部分來自小鼠、酵母和病毒，而不是人類受體，這可能導致工程化細胞一旦進入患者體內就會產生免疫排斥反應。

　　為了了解他們能從synNotch受體中保留和剔除什么而不失去其理想的功能，Roybal團隊系統地交換了該受體的各個部分。在將修改后的synNotch受體插入人類T細胞中后，他們測試了它們識別預定靶標和激活預期反應的能力。

　　最后，Roybal團隊構建出一個他們稱之為SNIPR的受體的目錄，這些受體足夠小，可以在人類細胞中進行低成本的工程化。它們也完全由人類受體片段制成，可以檢測和響應少量的靶標。此外，SNIPR的活性可以被調整，以便攜帶它們的細胞不只是殺死靶細胞，而且還可以將特定的分子遞送到精確的疾病位置。

　　下一代細胞治療的平臺

　　這些作者接下來評估了這些優化的受體在白血病、間皮瘤和卵巢癌的小鼠模型中清除腫瘤的能力。為了減少殺死非靶細胞的機會，他們將經設計后用于識別腫瘤表面上的一種分子的SNIPR與經基因改后識別另一種腫瘤分子的CAR受體相結合。此外，他們使CAR受體的產生依賴于SNIPR受體的激活。這樣，只有攜帶synNotch和CAR受體的作用靶標的細胞才會被殺死，而只攜帶其中的一種作用靶標的細胞則不會被殺死。

　　在他們測試的三種癌癥類型中的每一種中，這種兩步靶向策略導致了比單獨使用任何一種受體都更有選擇性地消除癌細胞，從而突出了這種方法有望減少細胞療法的脫靶毒性。

　　Roybal說，“工程化細胞有可能作為比傳統的小分子和生物制劑更聰明的治療方法發揮作用。我們希望我們的新受體系統將作為一個技術平臺，使科學家和臨床醫生能夠設計出更安全、更有針對性、更有效的細胞療法來對抗癌癥和許多其他疾病?！?/div>