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談談生物樣本庫及樣本應用
時間:2020-09-15 08:53:57  作者:Annie  來源:生物樣本庫知識庫
我國最早的生物樣本庫是于1994年中國科學院建立的中華民族永生細胞庫。


  再生醫學網http://www.cowancellars.com/小編近期整理資料,讀到《現代腫瘤醫學》登載過的一篇實用的的文章,特分享給大家。
  生物樣本庫( biobank) 的建設逐漸受到各個國家的重視,尤其在轉化醫學迅猛發展的今天。世界上著名的樣本庫包括英國國家樣本庫(UK Biobank) 、美國的凱撒醫療集團生 物樣本庫( the Kaiser permanente research program on genes,environment,and health,RPGEH Biobank) 、歐洲的泛歐洲生物體樣本庫與生物分子資源研究設施( biobanking and biomolecular resources research infrastructure,BBMRI) 等。
  國內則建立了中華民族永生細胞庫、北京重大疾病臨床數據與樣本資源庫、上海生物樣本庫協作網絡、泰州( 復旦) 健康科學研究院、 上海 SBC 芯超生物銀行、國家基因庫等生物樣本庫。我國最早的生物樣本庫是于1994年中國科學院建立的中華民族永生細胞庫。
  目前生物樣本庫建設的標準化操作規程已趨于完善[1]。生物樣本庫將為基因組學/表觀型、代謝組學、蛋白質組學等領域提供豐富多樣的生物樣本信息和個人數據,對心腦血管疾病、血液病、免疫系統疾病、糖尿病、惡性腫瘤等重大疾病的研究起到了非常重要的推動作用。
  由于受目前的倫理、法律、法規的制約,生物樣本庫樣本的具體使用則尚無法律、法規及指南遵循,本文嘗試對生物樣本庫樣本的應用前景及相關的理論規范進行探討。
  1 生物樣本庫的定義 
  美國國立癌癥研究所(national cancer institute,NCI) 將生物樣本庫定義為用于研究人類生物樣本、相關數據、數據儲存的實體及相關流程和政策的集合。對生物樣本(biospecimen)的定義是“一些組織、血液、尿液或其他生物衍生材料可用于診斷和分析。
  一次活檢可能產生幾個標本,包括多個蠟塊或冰凍標本。樣品包括一切從亞細胞結構( DNA) 到細 胞、組織( 骨骼、肌肉、結締組織和皮膚) 、器官( 例如肝、心、 腎、膀胱) 、血液、配子( 精子和卵子) 、胚胎、胎兒組織、尿液、糞便和其他( 汗、頭發、指甲、脫落的上皮細胞、胎盤) ”。
  《中國醫藥生物技術協會生物樣本庫標準( 試行) 》對樣本的定義為“任何包含人體生物信息的生物物質,包括人體組織、血液、分泌物、排泄物及其衍生物”。對生物樣本庫的定義為“規范化收集、保存和處置離體生物樣本的機構,為人類健康、疾病診斷與藥物研發的等生物醫學研究提供資源”。
  生物樣本庫定義表明生物樣本庫不僅僅是保存生物樣本,同時還擔負著樣本負載的數據的收集、存儲,還有相關流程和政策。生物樣本和生物樣本庫定義的目的是生成負載豐富信息的“標準樣本”,而不僅僅是人體細胞、組織、器官的單純存儲。生物樣本庫的定義決定了生物樣本庫在建設和應用過程中的脈絡。
  2 生物樣本庫的建設 
  2.1 生物樣本庫建設中涉及的法律、倫理
  根據美國國立癌癥研究所的樣本庫定義,我們了解到生物樣本庫的建設不僅僅是生物樣本的收集和存儲,而且涉及到相關數據的收集和存儲及相關流程和政策的集合。在UK Biobank的建設過程中能夠看見與生物樣本庫定義一致的過程: 提議籌劃,進行倫理論證及法律的制定,最后進入樣本庫的實際建設過程。
  在樣本庫的組織構架中,設立倫理委員會并且參與生物樣本庫的運作。冰島的“冰島衛生部門數據庫”( health sector database,HSD) 的建設則是因為法律問題最終關閉。生物樣本庫的法律建設,有兩種模式,一種是類似英國的模式,單獨為生物樣本庫立法;另一種是美國模式,通過一系列法律、法規的法律框架,來規范生物樣本庫的建設。
  我們國家的法律體系類似于美國的法律體系,通過《人口健康信息管理辦法(試行)》、《人類遺傳資源管理暫行辦法》、《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》、《醫學科研誠信和相關行為規范》、《醫療衛生機構開展臨床研究項目管理辦 法》、《中國醫藥生物技術協會生物樣本庫標準( 試行)》等法 規、標準來進行生物樣本庫的規范運作。上海醫藥臨床研究中心獨立委員會也針對生物樣本庫出臺了倫理規范。
  因為生物樣本庫涉及患者的大量信息,且在收集患者樣本時生物樣本庫并不清楚將來樣本可能的用途,所以隱私權及知情同意權的保障是法律和倫理的難點,也是未來立法和倫理研究的方向。從樣本應用的角度講,法律、倫理不過關,則喪失了最基本的標準,對今后的研究工作造成極其嚴重的困擾。
  2.2生物樣本庫建設的主體 
  生物樣本庫樣本的應用與出資人相關,如 UK Biobank 是政府、基金會出資,樣本為公眾捐獻,則數據為免費公開,使用后產生的結果、收益同樣對外公開或是返回樣本庫;而冰島的 HSD 由冰島政府交由私立公司運營,雖然樣本同樣是捐贈,但是樣本的使用需要繳納一定的費用。
  在我國,生物樣本庫主要有下列形式:
 ?、籴t院或研究機構下單個研究人員或者單個科室因其研究需要將其搜集的生物樣本單獨保存而建立的生物樣本庫。
 ?、卺t院或研究機構建立的生物樣本庫,進行醫院或研究機構內部搜集的生物樣本資源統一保存和分配使用,如北京大學腫瘤樣本庫。
 ?、鄱鄠€醫院或研究機構聯合組成的生物樣本庫,實現各單位搜集的生物樣本集中保存和共享使用,北京重大疾病臨床數據與樣本資源庫、上海生物樣本庫協作網絡是其中的代表。
 ?、苷蚴堑谌綑C構從社群中搜集大型的隊列生物樣本庫,集中保存并在申請審批后不同各研究人員提供樣本,包括國家基因庫、泰州(復旦)健康科學研究院等均是此類模式。
  資金的投入包括政府的直接投資,政府通過科研基金投入,醫院、科研機構等機構自行籌措資金;與國外相比我們沒有慈善組織等基金會的支持。
  上述生物樣本庫建設形式第一種常常缺乏遠期規劃、資金投入較少、樣本庫建設過程中缺乏規范化流程,缺乏交流,最終導致樣本庫的運作出現困難,樣本只能支持一些低水平的研究;第二、三種形式往往是大型醫院與科研機構投資,他們科研能力較強、可以持續的獲得相關的科研項目及基金支持,生物樣本庫運作的經驗較為豐富,樣本質量及所附加的數據完整性較好,可以進行持續的發展;第四類尤其是政府投資的生物樣本庫則運作最為規范,資金充足,今后可作為生物樣本庫網絡平臺骨干進行生物樣本庫的整合。
  2.3 生物樣本庫的建設規范
  生物樣本庫的建設過程,國內中國醫藥生物技術協會生物樣本庫等機構有相關的文件進行規范[1]。按照相關的標準進行樣本的收集、轉化、存儲、質檢,對相關數據進行收集,最終形成“標準樣本”是樣本庫建設的目標。同時努力提升各個樣本庫之間的兼容性。使樣本的使用可以進行通用,尤其是針對少見病、罕見病的研究,可以在短時間內集齊大量的樣本進行科研活動。
  2.4 生物樣本庫建設中面臨的問題
  我國在生物樣本庫的建設過程中,面對的問題包括管理措施和法規有待制定和完善,缺乏統一的建設標準,資源無法共享,生物樣本庫的公共關系建設不完善。國際上同樣存在生物樣本庫的法律、倫理等問題。
  另需要注意的問題則是樣本質量的問題。生物樣本庫需要進行投資的不僅僅是生物樣本收集過程(包括樣本的收集轉化、相關信息數據的收集、隨訪庫的建設)中產生的成本,還有儲存的成本,其中定期的樣本質量檢測后的樣本損耗最難預測,目前尚無文獻對生物樣本庫樣本損耗率做過統計,但是可以明確的是隨著保存時間的延長,損耗會逐漸增加。
  所以建議在生物樣本庫設計、建設時,充分考慮樣本的應用問題,重視標準流程,重視信息化產生數據的完整性和兼容性,重視樣本質量,從而增加生物樣本的應用機會。
  我們同樣認為,建立具有標準流程的樣本庫及可以相互兼容的數據可以節約成本,同時建議建立起類似與 BBMRI 這樣的聯盟機構,實現樣本庫信息共享,可以減少樣本存儲時間,減少質檢中的損耗,增加樣本的流轉速度,最大可能的使寶貴的樣本資源得到使用。
  3 生物樣本庫的樣本應用
  3.1 樣本庫的應用方面
  基于生物樣本庫的研究包括: 
 ?、侔l現新知識,包括疾病的病因學和自然史; 基因對健康的作用; 基因和環境對疾病的作用;基因-機體-環境的相互作用。
 ?、谔剿魉帉W領域和遺傳治療領域中新的治療手段。
 ?、郛a生新的檢測技術,能夠更早的發現病癥,是風險評估和預防策略個體化,并支持基于人群的風險評估和預防策略。
 ?、苤贫ㄐ碌牟呗?,如提供個體化的關于生活方式或環境方面的建議; 通過密切跟蹤識別潛在的高風險人群; 開發藥物或是治療方法來彌補基因缺陷帶來的發病風險等。
  Philip Awadalla等依托生物樣本庫對魁北克地區的居民進行流行病學調查,探討基因、環境等對于健康的影響。Bush A 等通過歐洲多個生物樣本庫獲取足夠的樣本,對罕見病小兒間質性肺病(ILD)進行藥理治療的研究。
  Steffensen C 等通過開展的 DD2 項目研究,生物樣本庫將確定疾病有無特定的遺傳風險,具體的藥物動力學和代謝的患者亞群的藥物治療和預后的影響。DD2 項目同時作為一個平臺,用于測試和開發新的抗糖尿病藥物。Affymetrix公司通過與UK Biobank的合作,開發新的高通量芯片,用于UK Biobank樣本的基因分型。這些都是樣本庫樣本使用的實例代表。
  3.2 生物樣本庫樣本國內使用現狀
  在生物樣本庫樣本使用的過程中,如何厘定科研與商業目的同樣是難題。Wilson GD等認為,慈善機構和生物商業的資金支持對生物樣本庫的運營非常重要。Warth R等對生物樣本庫資金來源及商業的模式進行研究,確保樣本庫的運行。但是在國內,因為慈善事業的難題及遺傳資源流通受到嚴格管制,難以照搬國外經驗。尤其是醫院或研究機構下單個研究人員或者單個科室自發建立的小型樣本庫,生存狀況尤其堪憂。而大型的醫院、醫療機構或是政組建的生物樣本庫,則憑借規范化流程、穩定的樣本質量、標準的相關數據和自身強大的科研能力,樣本能夠產生良好效益。
  3.3 目前國內生物樣本庫樣本應用難題產生的背景
  生物樣本庫的存在使在進行科研活動中收集樣本的時間大大縮短,使科研活動節約成本。在醫學研究中發揮越來越重要的作用。單純的建立樣本庫思路已經成熟,包括倫理的論證、樣本的收集儲存、相關信息的收集、隨防庫的建立、樣本庫的標準化流程及質控等,而往往對樣本的應用缺乏長期的系統的規劃,使樣本堆積在樣本庫中,不能得到及時應用。
  目前我國《人類遺傳資源管理暫行辦法》明確規定相關的遺傳資源流通受到嚴格管制?!吨袊t藥生物技術協會生物樣本庫標準( 試行) 》目前尚未對樣本的使用做出任何的約定。郭渝成在建設北京 301 醫院生物樣本庫的過程中建議初期的場地、基礎設施和維護費用由主管部門投入,建成后期應用“項目牽引、自我發展”為原則,樣本庫進入慣性運行階段后,對外開放服務費可作為日常管理費用的有效補充。
  目前存在的大量的小型生物樣本庫則難以復制大型醫院生物樣本庫樣本應用的經驗: 科研水平有限,難以申請到項目、基金進行持續的投入; 由于沒有生物樣本庫的網絡平臺,很多樣本庫往往不被人知。
  3.4 如何解決目前問題
  小型樣本庫不能照搬與大型機構或是政府“大而全”建設的建庫思路,而應該充分發揮自身優勢,立足于地方特色,建立相關的標準生物樣本庫,生成“標準”樣本,如河北省磁縣腫瘤生物樣本庫對于食管癌的研究。而對樣本質量的重視需要提升到關系生物樣本庫存亡的高度,Lee JE 等介紹了韓國國家生物樣本庫( the national biobank of Korea,NBK)高質量樣本的質量控制程序。Brimo F 等則通過對前列腺癌的研究,闡明了生物樣本庫樣本質量控制的重要性,表明了在高水平研究中生物樣本質量的重要作用。
  建議建立類似于歐洲 BBMRI、美國 AATB 的機構,對全國的樣本庫進行規范、指導,整合全國資源,充分發揮各地方小型樣本庫的優勢,對大型生物樣本庫進行有效的補充。在德國,已經做出了生物樣本庫的國際生物共享和訪問方式的嘗試。
  4 小結
  生物樣本庫在建設中,不僅僅要重視樣本收集、儲存的標準流程,重視相關數據的收集,對樣本質量嚴格把關,形成“標準”樣本。還要重視樣本的應用,即“出口”問題,使樣本庫進入樣本收集、存儲、應用的良性循環,不斷的有產出,避免出現只進不出的“廢庫”。
  在樣本的應用問題上,大型的樣本庫因為知名度高、流程規范、經驗豐富,科研水平高容易申請各種項目,樣本的應用不是問題。小型樣本庫要立足于自身特色,加強流程管理,加強質量控制,增加樣本庫的兼容性。建議建立樣本庫的網絡平臺,使樣本在平臺上可以被查詢、應用。
  建議國內立法機關、政府及行業協會在生物樣本庫的法律、規范及指南上發揮更加重要的作用,建立適用于現狀的生物樣本庫相關的法律法規,建立倫理規范及與公眾的溝通機制,建立生物樣本庫的網絡平臺,建立生物樣本庫的各種標準及質量監控體系,明確樣本應用的規范。使我國的生物樣本庫獲得更大的發展,為我國生物健康事業的發展提供強大的樣本基礎。
 ?。▊渥ⅲ簣D片源自網絡。)
關鍵字:生物樣本庫
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